Hepatitis
web study
HEPATITIS WEB STUDY
HEPATITIS C ONLINE
Treatment of Chronic HCV Genotype 4
Robert G. Gish MD
Staff Physician, Stanford University Medical Center
Senior Medical Director, St Josephs Hospital and Medical Center, Liver Program, Phoenix, Arizona
Clinical Professor of Medicine, University of Nevada, Las Vegas
Medical Director, Hepatitis B Foundation
Vice Chair, Executive Committee, National Viral Hepatitis Roundtable (NVHR)
Last Updated: May 21, 2014
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study
•Background and Definitions
•Initial Treatment and Retreatment of Prior Relapsers
•Retreatment of Prior Nonresponders
•Issues and Controversies
•Future Therapies
•Summary
•Background and Definitions
•Initial Treatment and Retreatment of Prior Relapsers
•Retreatment of Prior Nonresponders
•Issues and Controversies
•Future Therapies
•Summary
Treatment of Chronic HCV Genotype 4
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study
Background and Definitions
TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C: GENOTYPE 4
Hepatitis
web study
Treatment of Chronic HCV Genotype 4Background
•HCV infects ~ 5 million people in the US today
•Genotype 4 accounts for about 1-2% of HCV infections in US
•Genotype 4 very important in Egypt, Saudi Arabia, North Africa, andSouthern Europe
•Approximately 70% of patients with genotype 4 HCV have moderate tosevere steatosis with or without sinusoidal fibrosis
•Historic SVR rates with IFN-based therapy between GT1 and GT 2,3
Hepatitis
web study
Virologic Responses with HCV TherapyRelapser and Nonresponder (Null and Partial)
Different Types of Virologic Failure with HCV Therapy
Treatment
Relapser
Partial Responder
Null Responder
Undetectable
Nonresponder
Nonresponder
Hepatitis
web study
Source: AASLD/IDSA/IAS-USA (www.hcvguidelines.org). Viewed April 8, 2014
AASLD/IDSA/IAS-USA 2014 HCV Treatment RecommendationsCriteria for Interferon Ineligible
Interferon Ineligible is defined as one or more of the following:
•Intolerance to interferon
•Autoimmune hepatitis and other autoimmune disorders
•Hypersensitivity to peginterferon or any of its components
•Decompensated hepatic disease
•Major uncontrolled depressive illness
•A baseline neutrophil count below 1500/μL, a baseline platelet countbelow 90,000/μL or baseline hemoglobin below 10 g/dL
•A history of preexisting cardiac disease
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study
Treatment-Naïve and Prior Relapsers
TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C: GENOTYPE 4
Hepatitis
web study
Source: AASLD/IDSA/IAS-USA (www.hcvguidelines.org). Viewed April 22, 2014
AASLD/IDSA/IAS-USA 2014 HCV Treatment RecommendationsInitial Therapy for Patients with Genotype 4 Chronic HCV
Patients with GT 4 HCV: Initial Treatment & Retreatment of Relapsers*
Recommended Therapy
Interferon Eligible  Sofosbuvir + Peginterferon + Ribavirin x 12 weeks
Not Interferon Eligible
  Sofosbuvir + Ribavirin x 24 weeks
Alternative Therapy
Interferon Eligible  Simeprevir x 12 weeks + [Peginterferon + Ribavirin] x 24-48 weeks
Not Recommended
  Peginterferon + Ribavirin x 48 weeks
  Monotherapy with Peginterferon, Ribavirin, or a Direct-Acting Antiviral Agent
  Telaprevir- or Boceprevir-based regimens
*Patients who experienced relapse after Peginterferon plus Ribavirin therapy
Hepatitis
web study
Treatment-Naïve & Prior Relapsers with GT4 Chronic HCVKey Studies that Support Treatment Recommendations
•Sofosbuvir + Ribavirin + Peginterferon- NEUTRINO
•Sofosbuvir + Ribavirin- Egyptian Ancestry
•Simeprevir + Ribavirin + Peginterferon- RESTORE
Hepatitis
web study
Source: Lawitz E, et al.  N Engl J Med.  2013;368:1878-87.
Sofosbuvir + PEG + RBV: Treatment-Naive HCV GT 1,4,5,6NEUTRINO Trial: Design
24
Week
0
12
Sofosbuvir + PEG + RBV
N =327
SVR12
Drug DosingSofosbuvir: 400 mg once dailyPeginterferon alfa-2a: 180 µg once weeklyRibavirin (weight-based and in 2 divided doses): 1000 mg/day if < 75 kg or 1200 mg/day if ≥ 75 kg
Hepatitis
web study
Sofosbuvir + PEG + RBV: Treatment-Naive HCV GT 1,4,5,6NEUTRINO Trial: Results
NEUTRINO: SVR 12 by Genotype
Source: Lawitz E, et al.  N Engl J Med.  2013;368:1878-87.
GT = genotype
261/292
27/28
7/7
Hepatitis
web study
Source: Ruane P, et al. 49th EASL. April 2014: Abstract P1243.
Sofosbuvir and Ribavirin in HCV Genotype 4Egyptian Ancestry Trial: Design
Drug DosingSofosbuvir: 400 mg once dailyWeight-Based Ribavirin (in 2 divided doses): 1000 mg/day if < 75 kg or 1200 mg/day if ≥ 75 kg
24
36
Week
0
12
SVR12
SVR12
Sofosbuvir + RBV(n = 29)
Sofosbuvir + RBV(n = 31)
GT 4
NaïveorExperienced
Hepatitis
web study
Sofosbuvir and Ribavirin in HCV Genotype 4Egyptian Ancestry Trial: Results
SVR 12 by Regimen Duration and Treatment Experience
Source: Ruane P, et al. 49th EASL. April 2014: Abstract P1243.
Treatment Naive
Treatment Experienced
11/14
10/17
14/14
13/15
Hepatitis
web study
Source: Moreno C, et al. 49th EASL. April 2014: Abstract P1319.
Simeprevir + Peginterferon + Ribavirin in Genotype 4RESTORE: Study Design
Simeprevir
Peginterferon + Ribavirin
Treatment-NaïveorPrior Relapse
12
24
48
0
Week
Simeprevir
Peginterferon + Ribavirin
Simeprevir
Peginterferon + Ribavirin
Partial ResponseorNull Response
RGTdetermines ifPEG + RBVx 24 or 48 wks
Drug DosingSimeprevir: 150 mg once daily
Response Guided Therapy (RGT) Criteria: Week 4 HCV RNA < 25 IU/mL (detectable or undetectable) andWeek 12 HCV RNA < 25 IU/mL (undetectable)
Hepatitis
web study
Simeprevir + Peginterferon + Ribavirin in Genotype 4RESTORE: Results
RESTORE: SVR12 by Prior Treatment Status
Source: Moreno C, et al. 49th EASL. April 2014: Abstract P1319.
70/107
29/35
19/22
6/10
16/40
Treatment-ExperiencedNonresponders
Treatment-Naïve &Experienced Relapsers
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study
Retreatment of Prior Nonresponders
TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C: GENOTYPE 4
Hepatitis
web study
Source: AASLD/IDSA/IAS-USA (www.hcvguidelines.org). Viewed April 22, 2014
AASLD/IDSA/IAS-USA 2014 HCV Treatment RecommendationsRetreatment of Patients with Genotype 4 Chronic HCV
Patients with GT 4 HCV: Retreatment of Prior Nonresponders*
Recommended Therapy
  Sofosbuvir + Peginterferon + Ribavirin x 12 weeks
Alternative Therapy
  Sofosbuvir + Ribavirin x 24 weeks
Not Recommended
  Peginterferon + Ribavirin +/- [Boceprevir or Simeprevir or Telaprevir]
  Monotherapy with Peginterferon, Ribavirin, or a Direct-Acting Antiviral Agent
  Treatment of Decompensated Cirrhosis with Peginterferon
*Patients who experienced nonresponse (partial or null) with Peginterferon plus Ribavirin therapy
Hepatitis
web study
Treatment Experienced Nonresponders with GT4 Chronic HCVKey Studies that Support Treatment Recommendations
•Sofosbuvir + Ribavirin- Egyptian Ancestry
•Simeprevir + Ribavirin + Peginterferon- RESTORE
Hepatitis
web study
Source: Ruane P, et al. 49th EASL. April 2014: Abstract P1243.
Sofosbuvir and Ribavirin in HCV Genotype 4Egyptian Ancestry Trial: Design
Drug DosingSofosbuvir: 400 mg once dailyWeight-Based Ribavirin (in 2 divided doses): 1000 mg/day if < 75 kg or 1200 mg/day if ≥ 75 kg
24
36
Week
0
12
SVR12
SVR12
Sofosbuvir + RBV(n = 29)
Sofosbuvir + RBV(n = 31)
GT 4
NaïveorExperienced
Hepatitis
web study
Sofosbuvir and Ribavirin in HCV Genotype 4Egyptian Ancestry Trial: Results
SVR 12 by Regimen Duration and Treatment Experience
Source: Ruane P, et al. 49th EASL. April 2014: Abstract P1243.
Treatment Naive
Treatment Experienced
11/14
10/17
14/14
13/15
Hepatitis
web study
Source: Moreno C, et al. 49th EASL. April 2014: Abstract P1319.
Simeprevir + Peginterferon + Ribavirin in Genotype 4RESTORE: Study Design
Simeprevir
Peginterferon + Ribavirin
Treatment-NaïveorPrior Relapse
12
24
48
0
Week
Simeprevir
Peginterferon + Ribavirin
Simeprevir
Peginterferon + Ribavirin
Partial ResponseorNull Response
RGTdetermines ifPEG + RBVx 24 or 48 wks
Drug DosingSimeprevir: 150 mg once daily
Response Guided Therapy (RGT) Criteria: Week 4 HCV RNA < 25 IU/mL (detectable or undetectable) andWeek 12 HCV RNA < 25 IU/mL (undetectable)
Hepatitis
web study
Simeprevir + Peginterferon + Ribavirin in Genotype 4RESTORE: Results
RESTORE: SVR12 by Prior Treatment Status
Source: Moreno C, et al. 49th EASL. April 2014: Abstract P1319.
70/107
29/35
19/22
6/10
16/40
Treatment-ExperiencedNonresponders
Treatment-Naïve &Experienced Relapsers
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study
Issues and Controversies
TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C: GENOTYPE 4
Hepatitis
web study
Issues and Controversies
•Cost of Therapy
•When to Defer Therapy- Decisions on when to warehouse?
•(Non) Role of IL-28b Testing
•Degree of Liver Fibrosis- How to stage?
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study
How is cost of therapy impacting treatment decisions?
How is cost of therapy impacting treatment decisions?
Hepatitis
web study
Hepatitis C Genotype 4Estimated Medication Costs for Treatment-Naïve & Prior Relapsers
Patients with GT 4 HCV: Initial Treatment & Retreatment of Relapsers
Regimen and Duration
Regimen Cost
Recommended Therapy
  Sofosbuvir + Peginterferon + Ribavirin x 12 weeks
$97,000
  Sofosbuvir + Ribavirin x 24 weeks
$169,000
Alternative Therapy
  Simeprevir x 12 weeks + [Peginterferon + Ribavirin] x 24-48 weeks
$79,000-$104,000
Hepatitis
web study
Hepatitis C Genotype 4Estimated Medication Costs for Retreatment of Nonresponders
Patients with GT 4 HCV: Retreatment of Nonresponders
Regimen and Duration
Regimen Cost
Recommended Therapy
  Sofosbuvir + Peginterferon + Ribavirin x 12 weeks
$97,000
Alternative Therapy
  Sofosbuvir + Ribavirin x 24 weeks
$169,000
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study
When to defer therapy?
When to defer therapy?
Hepatitis
web study
Factors Favoring Treat Now for GT4
•Advanced Fibrosis (F3-F4)- Platelet count < 150,000/uL- Large spleen and/or portal vein (Over 12 rule = Spleen >12 cm or PV > 12 mm)- Esophageal varices
•Synthetic dysfunction, low albumin, high INR
•Systemic disease- Cryoglobulinemia (+RhF)
•Highly motivated patients/symptoms
•Patients with Increased Mortality Risk- All cause- HCC risk
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study
Future Treatment Options
HEPATITIS C: GENOTYPE 4
Hepatitis
web study
Future Regimens for GT-4
•ABT-450/r-Ombitasvir +/- Ribavirin- ABT-450/r: NS3 protease inhibitor with ritonavir boosting- Ombitasvir (formerly ABT-267): NS5A replication inhibitor
•Ledipasvir + Sofosbuvir- Lepidasvir: NS5A replication inhibitor- Sofosbuvir+ NS5 NS5b polymerase inhibitor
•Daclatasvir + Sofosbuvir?- Daclatasvir: NS5A replication inhibitor- Sofosbuvir+ NS5 NS5b polymerase inhibitor
Hepatitis
web study
Source: Hezode C, et al.  49th EASL. April 2014. Abstract O58.
ABT450/r + Ombitasvir +/- Ribavirin in GT 1b or 4PEARL-I (Noncirrhotic Patients): Substudy 1 Design
ABT-450/r + Ombitasvir
ABT-450/r + Ombitasvir
SVR12
Week
0
24
N =14
Drug DosingABT-450/r (150/100 mg once daily)Ombitasvir: 25 mg once dailyRibavirin (RBV): GT1, given weight-based and divided bid (1000 mg/day if < 75kg or 1200 mg/day if ≥ 75kg)
GT 4: Naïve
n = 42
n = 44
12
ABT-450/r + Ombitasvir
n = 40
ABT-450/r + Ombitasvir
SVR12
SVR12
GT 1b: Naïve
GT 1b: Null
ABT-450/r + Ombitasvir + RBV
ABT-450/r + Ombitasvir + RBV
SVR12
GT 4: Naïve
n = x
n = 42
n = 49
ABT-450/r + Ombitasvir + RBV
ABT-450/r + Ombitasvir + RBV
SVR12
SVR12
GT 4: Experienced*
GT 4: Experienced*
*Experienced = Treatment Experienced (Partial/Null Responders and Relapsers)
ABT-450/r + Ombitasvir
ABT-450/r + Ombitasvir
Hepatitis
web study
ABT450/r + Ombitasvir +/- Ribavirin in GT4PEARL-I (Noncirrhotic Patients): Genotype 4 Analysis
PEARL I: Genotype 4 SVR
Source: Hezode C, et al.  49th EASL. April 2014. Abstract O58.
SVR 1240/44
SVR 1242/42
SVR 4*37/37
Treatment-Naïve
Treatment-Experienced
*Note: for the two GT4 treatment experienced arms, limited available data (only SVR4 for 37 of 49 enrolled in one arm)
Hepatitis
web study
Ledipasvir-Sofosbuvir for GT-4
•*Ledipasvir-Sofosbuvir in Patients with GT 4 or 5- Phase 2 open-label study- Treatment-naïve and treatment-experienced- All patients receive 12 weeks of ledipasvir-sofosbuvir (fixed dose)
•*Ledipasvir-Sofosbuvir in Patients with GT 1 or 4 & HIV Coinfection- Phase 3 open-label study- Treatment-naïve and treatment-experienced (including intolerant)- Initial treatment: 12 weeks of ledipasvir-sofosbuvir (fixed dose)- Retreatment: 24 weeks of ledipasvir-sofosbuvir (fixed dose) + ribavirin
*Studies are ongoing and treatment data not available
Hepatitis
web study
Summary Points for Treatment of Chronic HCV GT-4
•HCV GT4 uncommon in US, but prevalent in Egypt, Saudi Arabia, NorthAfrican, and southern Europe as well as immigrants from these regionsto the US including Coptic population and horn of Africa (Sudan,Ethiopia and Eritrea)
•For treatment-naïve and treatment-experienced patients with GT4,the recommended regimen is SOF + PEG + RBV x 12 weeks
•For treatment-naïve and treatment-experienced patients with GT4,the alternative regimen is SOF + RBV x 24 weeks
•For interferon ineligible or cost reduction: SOF + SIM (Cosmos protocol)
•Several investigational agents appear promising for GT4
Hepatitis
web study
Hepatitis
web study
This slide deck is from the University of Washington’sHepatitis C Online and Hepatitis Web Study projects.
Hepatitis C Onlinewww.hepatitisc.uw.edu
Funded by a grant from  the Centers for Disease Control and Prevention.
This slide deck is from the University of Washington’sHepatitis C Online and Hepatitis Web Study projects.
Hepatitis C Onlinewww.hepatitisc.uw.edu
Funded by a grant from  the Centers for Disease Control and Prevention.